Nghiên cứu của Sun Xiaoxi và Zhang Feng xác định ACTL7A là gen nam gây ngừng phát triển phôi sớm

Có được phôi khả thi, chuyển được là chìa khóa cho thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) thành công. Thế nhưng trong thực hành lâm sàng, một số cặp đôi liên tục bị ngừng phát triển phôi sớm dù tinh trùng và noãn có vẻ bình thường. Các bác sĩ thường quy vấn đề này cho yếu tố nữ hơn là nam, nhất là khi tinh trùng được chẩn đoán bình thường theo tiêu chuẩn lâm sàng. Cho đến nay, chưa có báo cáo nào về yếu tố di truyền nam gây thất bại phát triển phôi sớm.

Giáo sư Sun Xiaoxi của Bệnh viện Sản phụ khoa Đại học Phúc Đán và Trung tâm Di truyền và Vô sinh Ji'ai Thượng Hải, phối hợp với Giáo sư Zhang Feng và Nghiên cứu viên Shi Huijuan của Viện Nghiên cứu Kế hoạch hóa Gia đình Thượng Hải, đã xác định ACTL7A là gen đột biến đầu tiên liên quan đến yếu tố di truyền nam gây ngừng phát triển phôi sớm, và làm rõ cơ chế gây bệnh của đột biến ACTL7A. Nhóm cũng phát hiện kỹ thuật hoạt hóa noãn nhân tạo (AOA) có thể khắc phục thành công tình trạng ngừng phát triển phôi do đột biến ACTL7A/Actl7a gây ra và giúp chuột đực mang đột biến Actl7a sinh con khỏe mạnh, mở ra hướng điều trị cho những bệnh nhân này. Ngày 28 tháng 8, kết quả được công bố trực tuyến trên tạp chí Science Advances với tựa đề "Đột biến ACTL7A gây khiếm khuyết siêu cấu trúc thể cực đầu ở tinh trùng người và chuột, là một yếu tố nam mới gây ngừng phát triển phôi sớm".

Nghiên cứu được thực hiện trên một gia đình huyết thống với hai anh em vô sinh, cả hai đã kết hôn nhiều năm không con. Chẩn đoán lâm sàng cho thấy hình thái tinh trùng và các thông số tinh dịch thường quy của cả hai anh em đều bình thường, và mọi xét nghiệm của vợ họ cũng bình thường. Tuy nhiên, nhiều đợt điều trị hỗ trợ sinh sản (ART) đều dẫn tới ngừng phát triển phôi ở cả hai cặp đôi, không có phôi khả thi để chuyển. Cuối cùng, cả hai cặp đôi đều sinh con khỏe mạnh nhờ IVF với tinh trùng hiến. Thông tin lâm sàng này loại trừ yếu tố nữ, gợi ý rằng ngừng phát triển phôi sớm có thể chỉ do yếu tố nam. Giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa của gia đình cho thấy cả hai anh em đều mang đột biến sai nghĩa đồng hợp tử của ACTL7A.

Các nhà nghiên cứu sau đó dùng kỹ thuật chỉnh sửa gen để tạo mô hình chuột mang cùng đột biến điểm Actl7a như bệnh nhân. Đột biến không ảnh hưởng đến mật độ, độ di động của tinh trùng hay sự phát triển của hệ sinh sản ở chuột đực, nhưng gây vô sinh nam. Kính hiển vi điện tử truyền qua cho thấy thể cực đầu của tinh trùng ở cả bệnh nhân và chuột đột biến bị gập và tách rời, không bám được vào màng nhân tinh trùng — cho thấy khiếm khuyết siêu cấu trúc thể cực đầu. Các nghiên cứu tiếp theo cho thấy khiếm khuyết thể cực đầu do đột biến ACTL7A dẫn tới giảm biểu hiện PLC-zeta (yếu tố hoạt hóa noãn của tinh trùng, SOAF), và tín hiệu PLC-zeta ở vùng xích đạo tinh trùng — nơi diễn ra sự hợp nhất đầu tiên với noãn và giải phóng SOAF — biến mất. Như vậy, đột biến ACTL7A gây khiếm khuyết thể cực đầu, từ đó làm thay đổi biểu hiện và phân bố PLC-zeta, dẫn tới thất bại phát triển phôi sớm. Dựa trên các phát hiện này, các nhà nghiên cứu thực hiện ICSI-AOA (tiêm tinh trùng vào bào tương noãn kết hợp hoạt hóa noãn nhân tạo) bằng strontium chloride (SrCl2), giúp noãn được thụ tinh thành công bởi tinh trùng chuột đột biến, hình thành phôi nang và sinh con khỏe mạnh sau chuyển phôi. Điều này tạo nền tảng cho điều trị lâm sàng những bệnh nhân như vậy trong ART về sau.

Các nhà nghiên cứu lưu ý rằng ngừng phát triển phôi sớm từ lâu là thách thức lớn ở các trung tâm hỗ trợ sinh sản và thường bị quy cho yếu tố nữ. Nghiên cứu này lần đầu xác định yếu tố di truyền nam cùng cơ chế nền gây ngừng phát triển phôi sớm, và khảo sát các chiến lược can thiệp, mở ra hướng mới cho chẩn đoán và điều trị những bệnh nhân này.

Xuất phát từ một vấn đề lâm sàng, nghiên cứu đã xác định một gen gây bệnh mới qua nghiên cứu cơ bản, làm sáng tỏ cơ chế, và tìm ra chiến lược can thiệp — một trường hợp điển hình của y học chuyển dịch.

Giáo sư Sun Xiaoxi, Giáo sư Zhang Feng và Nghiên cứu viên Shi Huijuan là các đồng tác giả liên hệ. Nghiên cứu sinh sau tiến sĩ Xin Aijie (Bệnh viện Sản phụ khoa Đại học Phúc Đán / Viện Nghiên cứu Kế hoạch hóa Gia đình Thượng Hải), Giám đốc Chen Guowu, Tiến sĩ Qu Ronggui và Nghiên cứu sinh sau tiến sĩ Zhang Ling (Bệnh viện Sản phụ khoa Đại học Phúc Đán / Trung tâm Di truyền và Vô sinh Ji'ai Thượng Hải) là các đồng tác giả chính. Dự án được tài trợ bởi Ủy ban Khoa học và Công nghệ Thượng Hải, Ủy ban Y tế Thượng Hải, Quỹ Khoa học Tự nhiên Quốc gia Trung Quốc, Trung tâm Y học Lâm sàng Trọng điểm Thượng Hải, và Chương trình Khoa học Công nghệ Trọng điểm Thành phố Thượng Hải "Dự án Kiểu hình Người Quốc tế (Giai đoạn I)", cùng các dự án khác.