U lympho tế bào B lớn lan tỏa tái phát/kháng trị: Bước đột phá của liệu pháp CD20 CAR-T đón đầu

U lympho tế bào B lớn lan tỏa tái phát/kháng trị (r/r DLBCL) là một bệnh ác tính về huyết học có tính xâm lấn cao. Những năm gần đây, liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên dạng khảm nhắm CD19 (CD19 CAR-T) đã mang lại những đột phá mang tính cách mạng trong điều trị bệnh nhân r/r DLBCL. Tuy nhiên, không phải mọi bệnh nhân đều đạt lui bệnh hoàn toàn bền vững. Các nghiên cứu trước đây cho thấy bệnh nhân chỉ đạt đáp ứng một phần (PR) sau CD19 CAR-T có tỷ lệ tái phát sớm cao hơn rõ rệt; một khi bệnh tiến triển, thời gian sống thêm toàn bộ trung vị thậm chí dưới 6 tháng. Vì vậy, có nhu cầu cấp thiết về một chiến lược điều trị giúp làm sâu đáp ứng và kéo dài thời gian sống cho nhóm nguy cơ cao này.

Kháng nguyên CD20 biểu hiện rộng rãi trên bề mặt tế bào B, biến nó thành một đích nhắm cho liệu pháp CAR-T trong các bệnh ác tính tế bào B. Liệu pháp CD20 CAR-T đã cho thấy hiệu quả đáng khích lệ ở bệnh nhân u lympho không Hodgkin tế bào B thể r/r sau khi thất bại với CD19 CAR-T. Mới đây, nhóm của các Giám đốc Ke Xiaoyan và Hu Kai thuộc Khoa U lympho và Đa u tủy tại Bệnh viện Gobroad Bắc Kinh (Beijing Gobroad Hospital) đã công bố một nghiên cứu nhan đề "CD20 CAR-T Therapy Preemptively Treats Patients with Relapsed/Refractory DLBCL in Partial Remission after CD19 CAR-T" trên tạp chí Transplant and Cellular Therapy. Nghiên cứu tập trung vào hiệu quả lâm sàng và tính an toàn của CD20 CAR-T như một liệu pháp củng cố "đón đầu" cho bệnh nhân r/r DLBCL đang ở trạng thái PR sau điều trị CD19 CAR-T.

Kết quả nghiên cứu

Nghiên cứu tuyển chọn 19 bệnh nhân người lớn mắc r/r DLBCL chỉ đạt đáp ứng một phần (PR) sau CD19 CAR-T trong giai đoạn 2019 đến 2022, và sau đó được truyền tế bào CD20 CAR-T. Có 16 bệnh nhân (84,2%) đã đạt lui bệnh hoàn toàn (CR) thành công. Tỷ lệ đáp ứng cao này vượt trội đáng kể so với hiệu quả từng được báo cáo trước đây của CD20 CAR-T khi dùng làm liệu pháp cứu vãn.

Trong thời gian theo dõi trung vị lên đến 29,4 tháng, thời gian sống thêm không tiến triển trung vị (PFS) đạt 27,0 tháng (95% CI, 14,6 đến Chưa đạt [NR]), nghĩa là hầu hết bệnh nhân duy trì trạng thái không bệnh trong thời gian dài sau điều trị. Cụ thể, tỷ lệ PFS ở mốc 12 tháng và 24 tháng cao tới 78,9% và 57,0%, cho thấy đầy đủ hiệu quả bền vững của CD20 CAR-T như một liệu pháp củng cố. Đồng thời, thời gian sống thêm toàn bộ trung vị (OS) chưa đạt. Tỷ lệ OS ở mốc 12 tháng và 24 tháng lần lượt là 94,7% và 78,6%, cho thấy triển vọng sống thêm dài hạn thuận lợi cho người bệnh.

Về mặt an toàn, liệu pháp CD20 CAR-T cho thấy khả năng dung nạp tốt. Không ghi nhận hội chứng giải phóng cytokine (CRS) hay hội chứng độc thần kinh liên quan tế bào hiệu ứng miễn dịch (ICANS) từ độ 3 trở lên trong nghiên cứu, cho thấy lợi thế rõ rệt của liệu pháp này trong kiểm soát các phản ứng bất lợi nặng. Tuy một số bệnh nhân gặp biến cố bất lợi về huyết học từ độ 3 trở lên như giảm bạch cầu trung tính (79%), giảm bạch cầu (78,9%) và giảm tiểu cầu (47,2%), phần lớn các biến cố này đã hồi phục trong vòng 1 tháng sau điều trị và không ảnh hưởng nghiêm trọng đến tiên lượng chung của bệnh nhân.

Đồng thời, nghiên cứu cho thấy tế bào CD20 CAR-T tăng sinh hiệu quả trong cơ thể, với thời gian đạt đỉnh trung vị là 11 ngày và thời gian tồn tại trung vị là 28 ngày. Trong phân tích dưới nhóm bệnh nhân có đột biến gen TP53, 6 trong 7 bệnh nhân đột biến TP53 (85,7%) đạt CR, và cả PFS lẫn OS trung vị đều chưa đạt, gợi ý rằng CD20 CAR-T cũng hiệu quả với bệnh nhân DLBCL kháng trị có đột biến TP53. Ở nhóm bệnh nhân không có đột biến TP53, 6 người (75,0%) đạt CR, với PFS trung vị là 21,3 tháng, càng khẳng định thêm khả năng ứng dụng rộng rãi của CD20 CAR-T.

Tổng kết và triển vọng

Giám đốc Hu Kai: Đột phá của nghiên cứu này nằm ở chỗ lần đầu tiên đánh giá một cách hệ thống CD20 CAR-T như một chiến lược củng cố đón đầu cho bệnh nhân r/r DLBCL đang ở trạng thái đáp ứng một phần (PR) sau CD19 CAR-T. Cách tiếp cận đổi mới này không chỉ lấp đầy một khoảng trống trong thực hành lâm sàng mà còn mang đến một lựa chọn điều trị chưa từng có cho nhóm bệnh nhân nguy cơ cao này, mang ý nghĩa lâm sàng quan trọng.

Hiệu quả đáng chú ý mà kết quả cho thấy rất đáng ghi nhận. Không chỉ hồ sơ an toàn thuận lợi, mà tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn cao tới 84% và PFS trung vị 27 tháng cũng là bước cải thiện đáng kể so với các báo cáo trước đây về CD20 CAR-T khi dùng làm liệu pháp cứu vãn.

Thành tích xuất sắc này có thể được lý giải bởi tác dụng hiệp đồng của nhiều yếu tố. Thứ nhất, giải quyết hiệu quả tính không đồng nhất của kháng nguyên đích là mấu chốt. Sau CD19 CAR-T, một số tế bào u có thể thoát khỏi điều trị bằng cách giảm biểu hiện CD19, hình thành các dòng tế bào không đồng nhất về kháng nguyên. Việc dùng tuần tự liệu pháp CAR-T nhắm CD20 có thể quét sạch hiệu quả các dòng thoát này, kéo dài thời gian tồn tại của tế bào CAR-T trong cơ thể và làm sâu đáp ứng. Thứ hai, chiến lược can thiệp sớm là then chốt. Nghiên cứu này áp dụng liệu pháp CD20 CAR-T đón đầu trước khi bệnh nhân biểu hiện tái phát lâm sàng rõ ràng. Việc can thiệp sớm này giúp loại bỏ triệt để hơn bệnh còn sót lại tối thiểu (MRD), đảm bảo thời gian sống không bệnh dài hơn cho người bệnh.

Hơn nữa, việc giảm gánh nặng khối u và cải thiện vi môi trường khối u cũng đóng vai trò tích cực. Đạt đáp ứng một phần sau CD19 CAR-T nghĩa là gánh nặng khối u của bệnh nhân đã được giảm bớt, và các tín hiệu ức chế miễn dịch trong vi môi trường khối u cũng có thể đã suy yếu. Môi trường nội tại thuận lợi này tạo điều kiện tốt hơn cho sự tăng sinh và chức năng chống u của tế bào CD20 CAR-T về sau. Ngoài ra, việc quản lý theo chuẩn cũng góp phần không thể thiếu vào thành công của nghiên cứu.

Giám đốc Ke Xiaoyan: Khoa U lympho và Đa u tủy tại Bệnh viện Gobroad Bắc Kinh đã tích lũy được nhiều kinh nghiệm lâm sàng trong liệu pháp CAR-T. Liệu pháp bắc cầu theo chuẩn, phác đồ làm cạn lympho bào và các biện pháp phòng ngừa nhiễm trùng nghiêm ngặt cùng nhau tạo nên một hệ thống điều trị an toàn và hiệu quả, tác động tích cực đến tiên lượng chung của người bệnh.