Tổn thương giảm 71,3%! Liệu pháp tế bào NK Inybrain phá vỡ điểm nghẽn trong điều trị ung thư gan

Theo báo cáo mới nhất công bố trên The Lancet tháng 7/2025, mỗi năm thế giới có 870.000 ca ung thư gan mới và 760.000 ca tử vong, với gần một nửa số ca mới và tử vong xảy ra ở Trung Quốc.

Theo Thống kê Ung thư Trung Quốc 2022 do Trung tâm Ung thư Quốc gia công bố năm 2024, mỗi năm Trung Quốc có 367.700 ca ung thư gan mới và 316.500 ca tử vong.

Ung thư gan đã trở thành “kẻ giết người thầm lặng” đe dọa sức khỏe con người. Dù các phương pháp truyền thống như phẫu thuật, hóa trị, điều trị đích và liệu pháp miễn dịch đã đóng góp lớn, chúng vẫn khó phá vỡ các điểm nghẽn gồm ức chế vi môi trường khối u, phản ứng bất lợi liên quan điều trị và hiệu quả kém ở giai đoạn muộn.

Những năm gần đây, sự trỗi dậy của liệu pháp tế bào NK (Natural Killer) mang lại hy vọng mới cho điều trị ung thư gan. Nó cho thấy tiềm năng điều trị ấn tượng từ nghiên cứu cơ bản đến ca lâm sàng, trở thành đột phá quan trọng để tháo gỡ bế tắc điều trị ung thư gan.

Hiện trạng điều trị ung thư gan: Bế tắc của liệu pháp truyền thống giữa tỷ lệ mắc cao

Về lâm sàng, ung thư gan chủ yếu chia thành ung thư biểu mô tế bào gan (HCC, chiếm 75–85%) và ung thư đường mật trong gan (iCCA, chiếm 10–15%). Bản 2024 của Hướng dẫn Chẩn đoán và Điều trị Ung thư Gan Nguyên phát định nghĩa phác đồ chuẩn cho từng giai đoạn: phẫu thuật là cốt lõi cho giai đoạn sớm; nút mạch hóa chất qua động mạch (TACE) kết hợp điều trị đích/miễn dịch là hướng chính cho giai đoạn giữa-muộn; và điều trị toàn thân với thuốc ức chế PD-1/PD-L1 cộng thuốc chống tạo mạch là lựa chọn đầu cho giai đoạn cuối. Dù có phác đồ chuẩn hóa, điều trị truyền thống vẫn còn nhiều hạn chế.

Hạn chế của điều trị thông thường

Tế bào NK trong cơ thể: Vì sao “chiến binh miễn dịch tự nhiên” bị cản trở?

Những thiếu sót của điều trị truyền thống khiến việc cải thiện đáng kể thời gian sống của bệnh nhân ung thư gan giai đoạn giữa-muộn trở nên khó khăn, thúc đẩy các nhà nghiên cứu tập trung vào liệu pháp miễn dịch tế bào đầy hứa hẹn hơn — liệu pháp tế bào NK.

Tế bào NK là “lực lượng phản ứng nhanh” của hệ miễn dịch bẩm sinh. Chúng có thể trực tiếp nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư mà không cần mẫn cảm trước, loại bỏ chính xác tế bào khối u bằng cách giải phóng perforin và granzyme để phá màng tế bào u, khiến chúng trở thành “chiến binh miễn dịch tự nhiên” chống ung thư.

Về lý thuyết, tế bào NK nội sinh nên là lực lượng chính chống ung thư gan. Tuy nhiên, ở bệnh nhân ung thư gan, chức năng tế bào NK bị ức chế nghiêm trọng do hai vấn đề cốt lõi:

1. Tác động ức chế của vi môi trường khối u lên tế bào NK

(1) *Tái lập trình chuyển hóa:* Tế bào ung thư gan gây rối loạn chuyển hóa như đường phân, dẫn đến tích tụ axit lactic và cạn kiệt axit amin trong vi môi trường, trực tiếp ức chế tăng sinh và độc tính của tế bào NK.

(2) *Tạo mạch và rào cản mô đệm:* Tạo mạch liên quan khối u và rào cản vật lý do nguyên bào sợi tạo ra chặn tế bào NK xâm nhập vào lõi khối u.

(3) *Phân cực tế bào miễn dịch:* Đại thực bào bị phân cực sang kiểu M2 ức chế miễn dịch và tiết cytokine như IL-10 và TGF-β; nguyên bào sợi cũng tiết yếu tố ức chế, cùng làm suy giảm chức năng tế bào NK nội sinh.

2. Kiệt sức tế bào NK qua trung gian các con đường điểm kiểm soát miễn dịch

Tế bào ung thư gan làm bất hoạt tế bào NK và gây kiệt sức bằng cách kích hoạt các cặp thụ thể-phối tử ức chế:

(1) *Các cặp thụ thể-phối tử ức chế then chốt:*

• PD-1/PD-L1: Biểu hiện cao PD-L1 trên tế bào ung thư gan gắn với PD-1 trên tế bào NK, ức chế tiết granzyme và perforin.
• Tim-3/Galectin-9/Ceacam-1: Tim-3 gắn phối tử chặn tín hiệu kích hoạt tế bào NK và giảm sản xuất cytokine như IFN-γ.
• LAG-3/FGL1: LAG-3 gắn với FGL1 do tế bào ung thư gan tiết ra, ức chế tăng sinh và độc tính tế bào NK.
• TIGIT/CD155: TIGIT gắn CD155 làm yếu tín hiệu từ thụ thể kích hoạt (như NKG2D) trên tế bào NK và gây kiệt sức chức năng.

(2) *Suy giảm phân tử hiệu ứng:* Ở trạng thái kiệt sức, tế bào NK giảm rõ tiết perforin và granzyme, làm suy giảm mạnh khả năng tiêu diệt trực tiếp tế bào ung thư gan.

Lối ra: Chiến lược điều trị của liệu pháp tế bào NK

Để giải quyết vấn đề cốt lõi là suy giảm chức năng tế bào NK ở bệnh nhân ung thư gan, các nhà nghiên cứu đã phát triển hàng loạt chiến lược nhắm đích. Qua cải biến và kích hoạt chức năng ngoài cơ thể, tế bào NK “được vũ trang” có khả năng tiêu diệt mạnh hơn, phá vỡ rào cản vi môi trường khối u sau truyền và trở thành “siêu chiến binh” chống ung thư gan. Có hai chiến lược chủ đạo:

Chiến lược 1: Trang bị “định vị chính xác” cho tế bào NK

Dùng chỉnh sửa gen (công nghệ được đa số công ty áp dụng) hoặc gắn kháng thể-tế bào (công nghệ cốt lõi của Inybrain), các thụ thể kháng nguyên được đưa vào tế bào NK, như trang bị hệ định vị chính xác. Điều này giúp tế bào NK nhận diện đặc hiệu kháng nguyên liên quan ung thư gan, vượt qua tín hiệu ức chế miễn dịch trong vi môi trường khối u và phát huy tác dụng tiêu diệt trực tiếp.

Chiến lược 2: Khôi phục tế bào NK về công suất tối đa

Khôi phục chức năng tiêu diệt của tế bào NK qua kích hoạt bằng cytokine, kích thích thụ thể kích hoạt và chặn con đường ức chế.

• *Mồi cytokine:* Cytokine như IL-12, IL-15 và IL-18 gắn thụ thể bề mặt tế bào NK, tăng cường tăng sinh, tiết cytokine và khả năng tiêu diệt.
• *Kích hoạt hiệu ứng ADCC:* CD16 trên tế bào NK gắn đoạn Fc của kháng thể nhắm ung thư gan, làm trung gian độc tính tế bào phụ thuộc kháng thể để tiêu diệt đặc hiệu.
• *Chặn con đường ức chế:* Kháng thể kháng PD-1/Tim-3 và thuốc ức chế TGF-β giải phóng tín hiệu ức chế và tái kích hoạt tế bào NK kiệt sức.

Bằng chứng lâm sàng: Kết quả ấn tượng của liệu pháp tế bào NK

Tháng 6/2022, một nghiên cứu do Trường Y Đại học Quốc gia Chonnam và Bệnh viện Hwasun Đại học Quốc gia Chonnam dẫn dắt về hiệu quả và độ an toàn của hóa trị kết hợp liệu pháp tế bào NK ở bệnh nhân ung thư gan tiến triển kháng điều trị chuẩn đã được công bố trên Frontiers in Immunology.

Nghiên cứu cho thấy 11 bệnh nhân ung thư gan tiến triển kháng điều trị chuẩn nhận 4 chu kỳ hóa trị truyền qua động mạch (5-fluorouracil + cisplatin), tiếp theo là 5 ngày liên tiếp truyền tế bào NK đã nhân bản và kích hoạt với liều tăng dần. Điều trị phối hợp cho độ an toàn tốt, không có biến cố bất lợi nghiêm trọng; tỷ lệ đáp ứng khách quan 63,6%, tỷ lệ kiểm soát bệnh 81,8%, và thời gian sống toàn bộ trung vị 41,6 tháng; dấu ấn khối u giảm đáng kể. Điều này xác nhận điều trị phối hợp an toàn và hiệu quả với những bệnh nhân này, vượt xa kỳ vọng của điều trị ung thư gan tiến triển truyền thống.

Một nghiên cứu khác công bố năm 2021 xác minh rằng liệu pháp tế bào NK an toàn và hiệu quả rõ trong phòng tái phát dài hạn sau mổ ung thư gan. Các nhà nghiên cứu áp dụng 5 chu kỳ liệu pháp tế bào NK vào tuần 4, 6, 8, 12 và 16 sau mổ cho 5 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan đã cắt gan.

Kết quả cho thấy liệu pháp tế bào NK được dung nạp tốt, không có biến cố bất lợi liên quan thuốc. Sau theo dõi trung vị 43 tháng, tỷ lệ sống không tái phát 3 năm là 60% và tỷ lệ sống toàn bộ 80%. Tỷ lệ tế bào lympho T CD8+ ở bệnh nhân không tái phát cao hơn đáng kể so với người tái phát, gợi ý liệu pháp tế bào NK có thể phòng tái phát dài hạn ung thư gan.

Các ca Inybrain: Phá vỡ điểm nghẽn điều trị ung thư gan

Ca 1: Tổn thương giảm 71,3%, dấu ấn khối u giảm, tải lượng HBV về bình thường

Bệnh nhân ung thư gan nguyên phát và nhiễm virus viêm gan B mạn. Nhiều tổn thương choán chỗ ở gan trái, đường kính lớn nhất 28 mm; huyết khối u ở thân chính và hai nhánh tĩnh mạch cửa (mạch cấp máu chính của gan) — một tình trạng bệnh lý trong đó tế bào khối u ác tính xâm lấn hệ tĩnh mạch cửa và tạo huyết khối ung thư, gây tắc nghẽn một phần hoặc hoàn toàn, thường gặp trong ung thư gan tiến triển và làm suy giảm nặng chức năng gan. Dấu ấn khối u AFP và CA125 tăng bất thường.

Sau hai lần can thiệp liệu pháp Inybrain tiNK cách nhau 2 tháng, tải lượng DNA virus viêm gan B giảm về bình thường; dấu ấn khối u giảm đáng kể; hình ảnh cho thấy tổn thương bất thường dạng nốt ở thùy gan trái (ban đầu 28 mm) thu nhỏ còn 15 mm, và huyết khối u nhánh tĩnh mạch cửa thoái triển.

Ca 2: Bốn năm không tái phát hay di căn, ổn định dài hạn sau mổ ung thư nguyên phát kép nguy cơ cao

Bệnh nhân ung thư nguyên phát kép, được chẩn đoán ung thư đường mật và ung thư phổi lần lượt trong hơn 1 năm. Bệnh nhân không dung nạp được hóa trị do phản ứng bất lợi. Gần 4 năm sau mổ, bệnh nhân chỉ dựa vào can thiệp Inybrain ACC-NK. Tái khám định kỳ không thấy dấu hiệu tái phát hay di căn. Tình trạng chuyển từ khối u chuyển hóa cao trên PET-CT trước mổ sang trạng thái không còn khối u dài hạn, với hiệu quả đáng khích lệ.

Triển vọng tương lai: Liệu pháp tế bào NK mở ra kỷ nguyên điều trị phối hợp ung thư gan

Nghiên cứu và dữ liệu lâm sàng hiện tại cho thấy liệu pháp tế bào NK, với ưu điểm đặc hiệu cao, an toàn cao và không phản ứng bất lợi rõ, đã trở thành hướng đi mới cho điều trị ung thư gan. Nó thể hiện giá trị không thể thay thế, đặc biệt trong điều trị ung thư gan giai đoạn giữa-muộn và ung thư gan có nguy cơ tái phát cao sau mổ.

Xu hướng cốt lõi của điều trị ung thư gan trong tương lai chắc chắn sẽ là điều trị phối hợp: kết hợp liệu pháp tế bào NK với các phương pháp truyền thống và thậm chí các công nghệ tối tân hơn. Qua sự cộng hưởng đa phương thức, cách tiếp cận này sẽ phá vỡ ức chế miễn dịch trong vi môi trường khối u, kích hoạt miễn dịch chống khối u toàn diện của cơ thể, và giúp nhiều bệnh nhân ung thư gan đạt sống thêm dài hạn và thậm chí chữa khỏi lâm sàng. Chống ung thư gan là cuộc chiến trường kỳ, và những tiến bộ y học đang đưa chúng ta đến gần chiến thắng hơn.