Hướng dẫn ứng dụng lâm sàng các công nghệ miễn dịch trị liệu khối u ác tính (CACA)

Ủy ban Sinh trị liệu Khối u, Hiệp hội Chống ung thư Trung Quốc (CACA)

Tóm tắt

Khối u ác tính là một trong những bệnh lớn đe dọa nghiêm trọng sức khỏe và tính mạng con người, với tỷ lệ mắc và tử vong tăng dần theo từng năm, và đã trở thành nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở người dân Trung Quốc. Trong thời gian dài, phẫu thuật, xạ trị và hóa trị là ba phương thức điều trị khối u thông thường, nhưng hiệu quả vẫn chưa như mong đợi với nhiều loại khối u. Cùng với sự thay đổi trong quan niệm điều trị khối u, liệu pháp miễn dịch đã nổi lên như mô hình thứ tư của điều trị khối u toàn diện và ngày càng được quan tâm. Dựa trên bằng chứng y học thực chứng hiện có, kết hợp với các hướng dẫn và đồng thuận trong và ngoài nước, Hiệp hội Chống ung thư Trung Quốc (CACA) đã xây dựng bản Hướng dẫn Ứng dụng Lâm sàng các Công nghệ Miễn dịch Trị liệu Khối u Ác tính này, nhằm hỗ trợ các bác sĩ lâm sàng làm việc trong lĩnh vực miễn dịch trị liệu lâm sàng.

Lời nói đầu

Khối u ác tính là một trong những mối đe dọa lớn đối với sức khỏe và tính mạng con người, với tỷ lệ mắc tăng hằng năm. Các chuyên gia của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) dự đoán đến năm 2020, dân số toàn cầu sẽ đạt 8 tỷ, với 20 triệu ca ung thư mới và 12 triệu ca tử vong liên quan ung thư trên toàn thế giới. Ung thư sẽ trở thành bệnh nguy kịch ảnh hưởng sức khỏe con người và là vấn đề y tế công cộng lớn nhất toàn cầu [1]. Trong thời gian dài, phẫu thuật, xạ trị và hóa trị là các phương pháp điều trị khối u thông thường, nhưng nhiều khối u không thể chữa khỏi bằng các cách này. Cùng với sự phát triển nhanh của công nghệ sinh học và nghiên cứu sâu về cơ chế xuất hiện và tiến triển khối u, liệu pháp miễn dịch đã trở thành mô hình mới của điều trị khối u toàn diện.

Mặc dù mô hình điều trị này chưa thể thay thế các phương thức truyền thống, nó ngày càng được công nhận vì cải thiện hiệu quả của phẫu thuật, xạ trị và hóa trị, cũng như kéo dài thời gian sống của bệnh nhân và nâng cao chất lượng cuộc sống. Do đó, Hiệp hội Chống ung thư Trung Quốc (CACA) đã tổ chức các chuyên gia trong lĩnh vực liên quan xây dựng bản Hướng dẫn Ứng dụng Lâm sàng các Công nghệ Miễn dịch Trị liệu Khối u Ác tính này dựa trên bằng chứng y học thực chứng hiện có, kết hợp với các hướng dẫn và đồng thuận trong và ngoài nước, với hy vọng mang lại lợi ích cho các bác sĩ lâm sàng làm việc trong lĩnh vực miễn dịch trị liệu lâm sàng.

01 Công nghệ liệu pháp CAR-T

1.1 Ứng dụng tế bào CAR-T trong khối u ác tính huyết học

Yêu cầu chung: 1) Chỉ số toàn trạng Karnofsky (KPS) ≥ 50 hoặc chỉ số ECOG PS ≤ 2. 2) Chức năng tim, phổi, gan tốt: phân suất tống máu thất trái (LVEF) ≥ 50%; alanine transaminase (ALT, còn gọi GPT) và aspartate transaminase (AST, còn gọi GOT) < 3 lần giới hạn trên bình thường; bilirubin < 2,0 mg/dL; độ bão hòa oxy ≥ 92% ở không khí phòng. 3) Không có nhiễm trùng đang hoạt động. 4) Thời gian sống dự kiến > 12 tuần. 5) Biểu hiện dương tính của đích tế bào khối u tương ứng được phát hiện bằng hóa mô miễn dịch hoặc dòng chảy tế bào (flow cytometry). Naxcelen (tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm CD19, CAR-T) có thể dùng cho bạch cầu lympho cấp người lớn tái phát và kháng trị; Iciglen (BCMA CAR-T) có thể dùng điều trị bệnh nhân người lớn u tủy đa vị trí tái phát hoặc kháng trị đã nhận ít nhất ba tuyến điều trị trước đó (bao gồm ít nhất một thuốc ức chế proteasome và một thuốc điều biến miễn dịch); Zevorlen (BCMA CAR-T) có thể dùng điều trị bệnh nhân người lớn u tủy đa vị trí tái phát/kháng trị đã tiến triển sau ít nhất 3 tuyến điều trị trước đó (bao gồm thuốc ức chế proteasome và thuốc điều biến miễn dịch) [2].

1). Thu thập tế bào lympho: Nhìn chung, bệnh nhân cần có số lượng tiểu cầu > 50×10⁹/L, và người hiến có nồng độ hemoglobin > 60 g/L. Tổng số tế bào đơn nhân thu được nên > 10⁹, và thể tích thu tế bào lympho nói chung là 60~600×10⁶/kg để bảo đảm đủ nguyên liệu tế bào T [3]. Các thuốc điều trị trước đây bệnh nhân đã nhận có thể ảnh hưởng hoạt tính tế bào CAR-T, và cần một khoảng thời gian thải trừ (washout) nhất định trước khi thu tế bào T với các điều trị hoặc thuốc khác nhau.

2). Giảm bạch cầu lympho (lymphodepletion): Phác đồ giảm bạch cầu lympho thường dùng là cyclophosphamide kết hợp fludarabine. Khuyến nghị áp dụng phác đồ fludarabine (25~30 mg/m²/ngày trong 3 ngày liên tiếp) kết hợp cyclophosphamide (250~500 mg/m²/ngày trong 3~5 ngày liên tiếp) [4].

3). Truyền tế bào CAR-T: Tế bào CAR-T thường được truyền 48 giờ sau giảm bạch cầu lympho, với độ trễ tối đa không quá 7 ngày. Liều truyền thông thường là 1×10⁶ tế bào T CAR-dương tính/kg, và tổng liều truyền khuyến nghị là > 2,5×10⁷ tế bào T CAR-dương tính [5]. Trước khi truyền tế bào, có thể tùy chọn dùng acetaminophen và diphenhydramine hoặc các thuốc kháng histamine H1 khác để tiền xử lý nhằm phòng phản ứng quá mẫn (khuyến nghị dùng thuốc chống dị ứng trước 0,5~1,0 giờ).

Khuyến nghị hoàn tất xét nghiệm tế bào học tủy xương để đánh giá hiệu quả 28 ngày sau khi truyền tế bào CAR-T hoặc sau khi phục hồi huyết học. Với bệnh nhân có tổn thương ngoài tủy, khuyến nghị đánh giá đồng thời các tổn thương ngoài tủy 28 ngày sau điều trị CAR-T; có thể dùng MRI, CT hoặc X-quang làm phương pháp đánh giá, và cân nhắc đánh giá PET-CT sau 3 tháng. Khuyến nghị đánh giá hiệu quả hằng tháng trong vòng 6 tháng.

Với bạch cầu lympho cấp (ALL) và bạch cầu tủy cấp (AML), phương pháp có bằng chứng nhất hiện nay để phòng tái phát là bắc cầu trực tiếp sang ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài (allo-HSCT). Truyền tuần tự các tế bào CAR-T nhắm các kháng nguyên khác nhau hoặc CAR-T đích kép có thể giảm thêm tỷ lệ tái phát. Với tái phát sau liệu pháp CAR-T, điều trị CAR-T lần hai cũng đáng thử nghiệm lâm sàng, và có thể cân nhắc tham gia các nghiên cứu lâm sàng khác.

1.2 Ứng dụng tế bào CAR-T trong u lympho

Hiện tại, chỉ định của liệu pháp CAR-T tại Trung Quốc là bệnh nhân người lớn u lympho tế bào B lớn (LBCL) đã nhận ít nhất hai tuyến điều trị toàn thân. Bệnh nhân LBCL người lớn kháng nguyên phát với hóa trị miễn dịch chuẩn tuyến một, hoặc tái phát trong vòng 12 tháng sau hóa trị miễn dịch tuyến một, có thể được cân nhắc liệu pháp CAR-T. Axi-cel (axicabtagene ciloleucel) có thể dùng an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân LBCL người lớn nguy cơ cao có đánh giá PET dương tính sau 2 đợt hóa trị miễn dịch chuẩn tuyến một [6].

Liệu pháp CAR-T đã cho thấy hiệu quả xuất sắc và an toàn tốt ở bệnh nhân u lympho nang (FL) và u lympho vùng rìa (MZL) tái phát/kháng trị (R/R), giúp cải thiện đáng kể tiên lượng và thời gian sống của nhóm bệnh nhân này. Hiện tại, chế phẩm tiêm regorafenib đã được chính thức phê duyệt để điều trị R/R FL.

Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân (auto-HSCT) là điều trị chuẩn ưu tiên cho bệnh nhân đủ điều kiện ghép; với bệnh nhân u lympho tế bào áo nang (MCL) R/R đã thất bại hoặc không dung nạp ít nhất một thuốc ức chế BTK (Bruton's tyrosine kinase), liệu pháp tế bào CAR-T được ưu tiên; nếu liệu pháp CAR-T thất bại hoặc không khả thi, khuyến nghị allo-HSCT.

Với bệnh nhân bạch cầu lympho mạn (CLL) tái phát sau allo-HSCT, có thể cân nhắc tế bào CAR-T nguồn từ người hiến, vốn không chỉ khắc phục khiếm khuyết chức năng của tế bào CAR-T nguồn từ bệnh nhân mà còn đạt hiệu quả kiểm soát khối u tương tự truyền tế bào lympho từ người hiến, và không quan sát thấy bệnh ghép chống chủ (GVHD) nghiêm trọng trong các quan sát lâm sàng mẫu nhỏ [7]. Tế bào CAR-NK đồng loài nguồn từ máu cuống rốn đã cho thấy hiệu quả và an toàn tốt trong CLL trong các nghiên cứu lâm sàng gần đây. Để khắc phục hiện tượng thoát kháng nguyên khối u sau liệu pháp CAR-T, có thể thử liệu pháp tế bào CAR-T đích kép CD19/CD20. Tuy nhiên, dữ liệu thử nghiệm lâm sàng hiện tại của các chiến lược điều trị này trong CLL còn hạn chế, và hiệu quả của chúng cần được xác nhận bằng mẫu lớn hơn.

Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, brentuximab vedotin, ghép tế bào gốc tạo máu và các thuốc hóa trị thông thường vẫn là các lựa chọn phổ biến cho điều trị lâm sàng u lympho Hodgkin (HL) R/R. Hiện tại, kết quả nghiên cứu lâm sàng của CAR-T nhắm CD30 chưa như mong đợi, nhưng với nghiên cứu sâu và khám phá liệu pháp phối hợp, người ta tin CAR-T vẫn sẽ có vai trò trong HL R/R trong tương lai.

Việc điều trị u lympho tế bào T (TCL) tái phát và kháng trị vẫn chủ yếu dựa vào hóa trị, liệu pháp đích và ghép tế bào gốc tạo máu. Các thử nghiệm lâm sàng tế bào CAR-T vẫn đang ở giai đoạn sơ khởi. Với sự hiểu biết sâu về cơ chế miễn dịch và sự trưởng thành của công nghệ chỉnh sửa gene, nhiều đích đặc hiệu hơn sẽ được xác định, nền tảng chế tạo tế bào CAR-T sẽ được cải thiện, và các tế bào CAR-T hiệu quả và an toàn hơn sẽ được thiết kế. Người ta tin liệu pháp miễn dịch tế bào CAR-T sẽ đạt nhiều đột phá và phát triển hơn trong tương lai.

1.3 Ứng dụng tế bào CAR-T trong khối u đặc

Các protein Claudin (CLDN) là một họ protein liên kết chặt xuyên màng. CLDN18.1 biểu hiện chọn lọc ở biểu mô phổi bình thường, trong khi CLDN18.2 chỉ biểu hiện ở tế bào biểu mô dạ dày. Các nghiên cứu cho thấy CLDN18.2 biểu hiện cao trong các khối u như ung thư dạ dày và ung thư tụy. Dựa trên đặc điểm biểu hiện trong khối u, CLDN18.2 có thể là đích tiềm năng cho điều trị các khối u đặc như ung thư dạ dày và ung thư tụy [8].

Hiện tại, hơn 20 chế phẩm liệu pháp tế bào nhắm CLDN18.2 đang ở giai đoạn nghiên cứu tiền lâm sàng hoặc lâm sàng sớm, và tế bào CAR-T tự thân thế hệ hai nhân hóa nhắm CLDN18.2 (CT041) đã bước vào giai đoạn nghiên cứu lâm sàng Pha II then chốt. Các chỉ định đang khám phá ở giai đoạn lâm sàng chủ yếu là khối u đường tiêu hóa tiến triển, như ung thư dạ dày và ung thư tụy. Chế phẩm CAR-T nhắm CLDN18.2 chính có dữ liệu lâm sàng được công bố là CT041, chế phẩm liệu pháp tế bào nhắm CLDN18.2 đầu tiên trên thế giới bước vào thử nghiệm lâm sàng Pha II khẳng định [9].

Gene mesothelin (MSLN) mã hóa một protein tiền chất, được thủy phân để tạo ra mesothelin - một glycoprotein bề mặt tế bào neo vào màng tế bào qua glycosylphosphatidylinositol (GPI). MSLN trực tiếp kích hoạt hoặc tương tác với thụ thể CA125/MUC16 của nó để kích hoạt các con đường tín hiệu yếu tố nhân κB (NF-κB), phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) và protein kinase kích hoạt bởi mitogen (MAPK), thúc đẩy tăng sinh, xâm lấn tại chỗ, di căn và chống chết theo chương trình của tế bào khối u, từ đó đạt được chuyển dạng ác tính và tính xâm lấn của khối u.

Hiện tại, khoảng 20 nghiên cứu liệu pháp tế bào CAR-T nhắm MSLN cho khối u đặc đã bước vào giai đoạn nghiên cứu lâm sàng, chủ yếu tập trung ở Pha I/II, chưa có nghiên cứu nào tiến tới Pha III hoặc thuốc lưu hành [10]. Các chỉ định nghiên cứu lâm sàng chủ yếu là u trung biểu mô (mesothelioma), ung thư tụy và ung thư buồng trứng, cũng như ung thư đường mật, ung thư phổi và ung thư vú. Các mô hình dùng thuốc trong nghiên cứu lâm sàng bao gồm khám phá đơn trị hoặc kết hợp với điều biến tín hiệu điểm kiểm soát miễn dịch, và phương pháp dùng là tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm tại chỗ (tiêm khoang màng phổi, tiêm ổ bụng...). Một số nghiên cứu áp dụng giảm bạch cầu lympho, số khác khám phá không giảm bạch cầu lympho. Nhìn chung, liệu pháp tế bào CAR-T nhắm MSLN cho khối u đặc đã được kiểm chứng lâm sàng về độ an toàn tốt và hiệu quả sơ bộ quan sát được trong thực hành lâm sàng, nhưng cần nghiên cứu thêm.

Guanylyl cyclase C (GCC/GUCY2C) là một thành viên của họ guanylyl cyclase thụ thể và đóng vai trò then chốt trong cân bằng dịch và ion đường tiêu hóa. Các nghiên cứu gần đây phát hiện GUCY2C biểu hiện ổn định trong tế bào ung thư đại trực tràng nguyên phát và biểu hiện cao bất thường trong tế bào ung thư đại trực tràng di căn, khiến nó trở thành một trong các phân tử dấu ấn đặc hiệu cho ung thư đại trực tràng di căn [11].

Hiện tại, khoảng 10 nghiên cứu liệu pháp tế bào CAR-T nhắm GUCY2C cho khối u đặc đã bước vào giai đoạn nghiên cứu lâm sàng, chủ yếu tập trung ở Pha I/II, chưa có nghiên cứu nào tiến tới Pha III hoặc thuốc lưu hành. Chỉ định nghiên cứu lâm sàng chính là ung thư đại trực tràng.

Phân tử kết dính tế bào biểu mô (EpCAM) là một glycoprotein xuyên màng loại I được glycosyl hóa, tham gia điều hòa sự kết dính, tăng sinh, di cư, tính gốc và chuyển dạng biểu mô-trung mô (EMT) của tế bào ung thư. Trong mô khối u, biểu hiện EpCAM thay đổi từ lớp đáy sang biểu hiện đồng đều trên bề mặt màng tế bào, cho phép nó làm đích trong liệu pháp tế bào hoặc kháng thể.

Hiện tại, nhiều chế phẩm liệu pháp tế bào nhắm EpCAM đang ở giai đoạn nghiên cứu tiền lâm sàng hoặc lâm sàng sớm, nhưng chưa có chế phẩm nào bước vào giai đoạn lâm sàng then chốt hoặc xin cấp phép lưu hành. Các chỉ định đang khám phá ở giai đoạn lâm sàng chủ yếu là khối u đường tiêu hóa tiến triển, như ung thư dạ dày và ung thư đại trực tràng [12].

Glypican 3 (GPC3) đóng vai trò quan trọng trong điều hòa tăng trưởng và biệt hóa tế bào và liên quan chặt chẽ đến sự xuất hiện và phát triển của ung thư gan.

Hiện tại, nhiều chế phẩm liệu pháp tế bào nhắm GPC3 đang ở giai đoạn nghiên cứu tiền lâm sàng hoặc lâm sàng sớm, nhưng chưa có chế phẩm nào bước vào giai đoạn lâm sàng then chốt hoặc xin cấp phép lưu hành. Các chỉ định khám phá ở giai đoạn lâm sàng chủ yếu là ung thư biểu mô tế bào gan, cũng như liposarcoma, ung thư phổi, ung thư biểu mô Merkel, rhabdomyosarcoma, u Wilms, ung thư đường mật, u túi noãn hoàng...

Thụ thể tyrosine kinase giống mồ côi 1 (ROR1) là một thành viên của họ thụ thể ROR. ROR1 có thể trung gian dẫn truyền tín hiệu của các con đường Wnt không kinh điển và đóng vai trò quan trọng trong nhiều quá trình sinh lý. Là thụ thể của Wnt5a, ROR1 tham gia kích hoạt con đường NF-κB trong tế bào khối u. ROR1 biểu hiện thấp hoặc không biểu hiện trong mô người bình thường nhưng biểu hiện cao trong nhiều khối u hoặc mô ác tính.

Hiện tại, nhiều chế phẩm liệu pháp tế bào nhắm ROR1 đang ở giai đoạn nghiên cứu tiền lâm sàng hoặc lâm sàng sớm, nhưng chưa có chế phẩm nào bước vào giai đoạn lâm sàng then chốt hoặc xin cấp phép lưu hành. Các chỉ định chủ yếu bao gồm khối u huyết học và khối u đặc dương tính với ROR1, gồm ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), ung thư vú bộ ba âm tính, CLL, MCL và ALL [13].

02 Ứng dụng công nghệ liệu pháp tế bào T biến đổi thụ thể tế bào T (TCR-T) trong khối u đặc

Liệu pháp tế bào T biến đổi thụ thể tế bào T (TCR-T) đã cho thấy ưu điểm độc đáo trong khối u đặc, với tính hướng khối u và nhắm đích. Hiện tại, có hơn 200 thử nghiệm lâm sàng tế bào TCR-T trên toàn thế giới chủ yếu nhắm khối u đặc, phổ biến nhất là u hắc tố ác tính, sarcoma, khối u ác tính hệ tiêu hóa, ung thư phổi...

2.1 Chọn bệnh nhân và đích

Trong các nghiên cứu lâm sàng, thường chọn người lớn trên 18 tuổi, với tuổi tối đa nói chung không quá 80. Thường chọn bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định khối u ác tính đã thất bại hoặc không dung nạp điều trị tuyến hai. Bệnh nhân có điểm ECOG 0~1 thường được đưa vào.

Hiện tại, các đích chính cho liệu pháp tế bào TCR-T là các họ kháng nguyên tinh hoàn-ung thư như NY-ESO-1, MAGE-A3, MAGE-A4, cũng như các kháng nguyên biểu hiện quá mức trong khối u như CEA và các kháng nguyên đặc hiệu khối u như kháng nguyên HPV và HBV [13]. Các chuỗi TCR đặc hiệu bị giới hạn HLA đã được xác định trước cho các kháng nguyên đích. Kiểu HLA của bệnh nhân có thể được xác nhận bằng dòng chảy tế bào máu ngoại vi hoặc công nghệ PCR, và có thể chọn bệnh nhân có HLA và đích phù hợp để chuẩn bị tế bào TCR-T cá thể hóa [14].

2.2 Quy trình điều trị lâm sàng tế bào TCR-T

Thông thường, tổng số tế bào lympho thu bằng apheresis là khoảng 2~5×10⁹. Các thông số apheresis được điều chỉnh phù hợp theo yêu cầu của từng thử nghiệm và số lượng tuyệt đối bạch cầu và tế bào lympho ở bệnh nhân: 600 mL máu mỗi chu kỳ, 6~8 mL dịch tế bào thu mỗi chu kỳ, 10~15 chu kỳ, với tổng thể tích máu tuần hoàn khoảng 6.000~9.000 mL, và tổng dịch tế bào thu nói chung khoảng 80~100 mL. Cần chú ý thời gian thải trừ thuốc [15].

Phác đồ giảm bạch cầu lympho thường dùng là fludarabine tiêm (25~40 mg/m²/ngày trong 3~4 ngày liên tiếp) và cyclophosphamide tiêm (300~500 mg/m²/ngày trong 2~3 ngày liên tiếp).

Trước khi truyền lại tế bào TCR-T, cần đánh giá lại tình trạng lâm sàng của bệnh nhân, bao gồm nhiệt độ cơ thể, nhịp tim, huyết áp, tình trạng oxy hóa, sự hiện diện của nhiễm trùng đang hoạt động và rối loạn chức năng cơ quan nghiêm trọng. Thuốc hạ sốt, giảm đau và kháng histamine thường được dùng trước khi truyền tế bào TCR-T để giảm phản ứng truyền. Trong khi truyền, cần theo dõi chặt các dấu hiệu sinh tồn của bệnh nhân, và cần sẵn có tocilizumab tiêm để xử lý các tác dụng phụ liên quan nếu cần. Là cytokine then chốt kích thích tăng sinh tế bào T trong cơ thể, IL-2 có thể được dùng trong vòng 24 giờ sau truyền tế bào TCR-T. Liều khuyến nghị ở nước ngoài là 500.000~720.000 IU/kg mỗi 8 giờ trong 15 liều liên tiếp, nhưng liều lượng và tần suất có thể điều chỉnh theo khả năng dung nạp cụ thể của bệnh nhân.

2.3 Đánh giá các chỉ số xét nghiệm

Ngoài đánh giá hình ảnh, việc theo dõi các chỉ số xét nghiệm sau liệu pháp tế bào TCR-T có ý nghĩa lớn trong dự đoán biến cố bất lợi và đánh giá hiệu quả. Ở bệnh nhân sarcoma hoạt dịch nhận liệu pháp tế bào TCR-T, số lượng tế bào TCR-T và tỷ lệ các dưới nhóm trí nhớ hiệu quả tăng đáng kể ở bệnh nhân đáp ứng, và các cytokine như IL-15, IFN-γ và IL-6 tăng vào ngày 3 và 4 sau truyền lại, tương quan thuận với hiệu quả [16]. Ở ung thư tụy, ngoài số lượng tế bào, IFN-γ, CCL4, GM-CSF và TNF tăng đáng kể trong máu ngoại vi của bệnh nhân điều trị hiệu quả. Ở các khối u liên quan HPV, sau khi bệnh nhân nhận liệu pháp tế bào TCR-T, các cytokine IFN-γ, TNF-α, IL-2 và VEGFA tăng đáng kể ở bệnh nhân đáp ứng [17].

03 Ứng dụng tế bào lympho thâm nhiễm khối u (TIL) trong khối u đặc

3.1 Liệu pháp TIL cho u hắc tố ác tính

Giảm bạch cầu lympho trước khi truyền tế bào lympho thâm nhiễm khối u (TIL) là một phần quan trọng của liệu pháp TIL. Các phác đồ giảm bạch cầu lympho thường dùng bao gồm cyclophosphamide + fludarabine, fludarabine + xạ trị, hoặc cyclophosphamide + fludarabine + xạ trị [18].

Với bệnh nhân u hắc tố di căn đã thất bại điều trị tuyến một và tuyến hai, điều trị kết hợp IL-2 và TIL có thể cải thiện sự phát triển và hoạt tính của TIL, từ đó tăng tỷ lệ đáp ứng lâm sàng [19].

3.2 Liệu pháp TIL cho các khối u đặc khác

Hiện tại, loại khối u chính được điều trị bằng TIL là u hắc tố ác tính, tiếp theo là NSCLC, ung thư buồng trứng và ung thư đầu cổ. TIL đã cho thấy hiệu quả lâm sàng tốt trong u hắc tố di căn và ung thư cổ tử cung tiến triển, và hiệu quả sơ bộ trong NSCLC, ung thư đại trực tràng và ung thư vú [20]. Do tính không đồng nhất của đột biến kháng nguyên khối u, đáp ứng của tế bào TIL với khối u đặc khác nhau. So với TIL từ u hắc tố ác tính, TIL từ các khối u khác có phản ứng yếu hơn và chức năng thấp hơn.

3.3 Ứng dụng TIL kết hợp với các liệu pháp khác

Các thụ thể điểm kiểm soát miễn dịch (như CTLA-4 và PD-1/PD-L1) biểu hiện trên bề mặt tế bào T và đóng vai trò cơ chế tự bảo vệ của hệ miễn dịch. Ở bệnh nhân khối u, các phân tử CTLA-4 và PD-1 trên tế bào T hiệu ứng được điều hòa tăng và gắn tương ứng với B7-1/B7-2 trên tế bào trình diện kháng nguyên hoặc PD-L1 trên tế bào khối u, dẫn đến ức chế chức năng tế bào T [21]. Ngoài ra, sau khi tế bào T tiếp xúc lâu dài với kháng nguyên khối u, tế bào T CD8+ có thể chết theo chương trình hoặc bước vào trạng thái biệt hóa bất thường, với biểu hiện cao các thụ thể ức chế, khiến tế bào T CD8+ gần như không đáp ứng với các kháng nguyên khối u đặc hiệu. Lúc này, có thể dùng thuốc ức chế điểm kiểm soát để cải thiện hoạt tính tế bào T CD8+ [22]. Do đó, để tăng phản ứng khối u của TIL, có thể phối hợp liệu pháp thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) trong giai đoạn nuôi cấy ban đầu của TIL và sau khi truyền TIL.

Hầu hết bệnh nhân khối u có đột biến BRAF. Đột biến BRAF được kích hoạt (chủ yếu V600E) có thể gây thoát miễn dịch, làm miễn dịch cơ thể "cùn đi" và có được khả năng né tránh đáp ứng miễn dịch tế bào T. Thuốc ức chế BRAF vemurafenib có thể giảm các tín hiệu ức chế miễn dịch liên quan, giảm tế bào ức chế miễn dịch, tăng biểu hiện kháng nguyên u hắc tố, và thúc đẩy thâm nhiễm lympho và tăng sinh tế bào T đặc hiệu. Tuy nhiên, thời gian hiệu quả lâm sàng của thuốc ức chế BRAF ngắn. Một thử nghiệm lâm sàng gần đây cho thấy 7 trong 11 bệnh nhân u hắc tố di căn nhận điều trị kết hợp TIL, IL-2 liều cao và vemurafenib đạt đáp ứng, trong đó 2 bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn [23].

Tế bào tua (DC) là tế bào trình diện kháng nguyên mạnh nhất trong cơ thể người. Liệu pháp DC bao gồm nuôi cấy và cảm ứng DC từ bạch cầu đơn nhân tự thân của bệnh nhân trong ống nghiệm, sau đó nạp kháng nguyên khối u tương ứng để chuẩn bị DC mang kháng nguyên khối u, rồi tiêm vào cơ thể để kích thích tăng sinh các tế bào lympho tiêu diệt khối u trong cơ thể, phát huy hiệu quả giám sát và tiêu diệt khối u lâu dài, và đạt mục tiêu kiểm soát và loại bỏ khối u. Vaccine DC có thể kết hợp với liệu pháp TIL để kích hoạt và tăng số lượng TIL, và các thử nghiệm lâm sàng liệu pháp kết hợp DC và TIL hiện đang được tiến hành [24]. Virus ly giải khối u (oncolytic virus) có thể cải thiện hiệu quả kiểm soát khối u của TIL bằng cách cảm ứng TIL tiết cytokine, và liệu pháp kết hợp TIL và virus ly giải khối u cũng đang được khám phá [25].

04 Ứng dụng tế bào diệt cảm ứng bởi cytokine (CIK) trong khối u

Liệu pháp tế bào diệt cảm ứng bởi cytokine (CIK) đã được sử dụng rộng rãi trong miễn dịch trị liệu khối u nhờ nguồn tế bào dễ tìm và hoạt tính kiểm soát khối u mạnh. Liệu pháp CIK thường được kết hợp với các phương thức điều trị khác, như xạ trị và hóa trị, đốt sóng cao tần, và liệu pháp thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Xạ trị và hóa trị, cũng như đốt sóng cao tần, có thể cảm ứng đáp ứng tế bào T đặc hiệu khối u ổn định, tăng cường thêm đáp ứng miễn dịch đặc hiệu khối u. Liệu pháp thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch có thể phá vỡ hiệu quả vi môi trường khối u ức chế. Ứng dụng kết hợp tế bào CIK có thể ức chế hiệu quả sự phát triển tế bào khối u và thậm chí tiêu diệt khối u, và tác dụng chống khối u của tế bào CIK không có tác dụng phụ độc hại đáng kể lên cơ thể. Khi không thể xác định kháng nguyên đặc hiệu khối u hoặc biết tương đối ít về kháng nguyên, việc ứng dụng tế bào CIK làm liệu pháp bổ trợ sau xạ trị, hóa trị và phẫu thuật khối u có ý nghĩa lớn.

4.1 U tủy đa vị trí

Phác đồ bortezomib + dexamethasone + thalidomide (BDT) là một trong các phác đồ hóa trị thường dùng nhất để điều trị bệnh nhân u tủy đa vị trí (MM). DC có khả năng nhận diện và trình diện kháng nguyên cao, và sự kết hợp tế bào CIK với DC đã được chứng minh có hiệu quả kiểm soát khối u tốt trong tiền lâm sàng và thực hành lâm sàng. Một phân tích gộp cho thấy so với phác đồ BDT đơn thuần, bệnh nhân nhận miễn dịch trị liệu chuyển giao (adoptive) DC-CIK kết hợp phác đồ BDT có tỷ lệ lui bệnh cao hơn đáng kể, và nồng độ CD4+ và CD4+/CD8+ trong huyết thanh cũng tăng đáng kể. Miễn dịch trị liệu chuyển giao DC-CIK kết hợp điều trị BDT cho bệnh nhân MM có thể cải thiện chức năng miễn dịch và chất lượng cuộc sống.

4.2 Bạch cầu (Leukemia)

Vì hệ miễn dịch đóng vai trò quan trọng trong giám sát và tiêu diệt tế bào khối u, khi hóa trị và ghép tủy không hiệu quả với bệnh nhân bạch cầu, liệu pháp tế bào miễn dịch (như tế bào CIK) đã đạt được hiệu quả nhất định như liệu pháp thay thế. Hiện tại, liệu pháp CIK làm phần bổ sung cho hóa trị hoặc ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) đã được dùng trong nghiên cứu lâm sàng. Các nghiên cứu cho thấy sự kết hợp tế bào CIK và DC để điều trị bạch cầu có ít phản ứng bất lợi hơn và biến chứng nhẹ, là phương pháp an toàn và hiệu quả để điều trị bạch cầu tủy cấp (AML) tái phát sau ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài [26].

4.3 U lympho

Có tương đối ít nghiên cứu lâm sàng về liệu pháp CIK cho u lympho. Các nghiên cứu báo cáo rằng một bệnh nhân u lympho nang tái phát và kháng trị không đạt lui bệnh hiệu quả sau nhiều lần hóa trị, và sau liệu pháp truyền tế bào CIK đồng loài, bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn lâu dài, kèm cải thiện triệu chứng và kéo dài thời gian sống [27]. Các nghiên cứu lâm sàng về liệu pháp tế bào DC-CIK cho u lympho tế bào B lớn lan tỏa cũng gợi ý liệu pháp này có thể tăng số lượng tuyệt đối tế bào lympho máu ngoại vi ở bệnh nhân, cải thiện chức năng miễn dịch tế bào và nâng cao chất lượng cuộc sống [28].

4.4 Ung thư thực quản

So với hóa trị đơn thuần, CIK/DC-CIK kết hợp hóa trị có thể tăng chức năng miễn dịch của bệnh nhân ung thư thực quản (EC) và từ đó cải thiện hiệu quả. Ở bệnh nhân EC cao tuổi, hiệu quả ngắn hạn của tế bào DC-CIK kết hợp xạ trị điều biến cường độ (IMRT) vượt trội IMRT đơn thuần, và chất lượng cuộc sống cùng thời gian sống được cải thiện đáng kể. Nghiên cứu mới nhất cho thấy trong ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản giai đoạn sớm, thời gian sống toàn bộ và thời gian sống không tiến triển của nhóm tế bào CIK cao hơn đáng kể so với nhóm chứng [29].

4.5 Ung thư gan

Ứng dụng liệu pháp tế bào CIK sau phẫu thuật ung thư gan giảm tỷ lệ tái phát sau mổ, kéo dài thời gian đến tái phát đầu tiên sau liệu pháp tế bào CIK, và không có phản ứng bất lợi nghiêm trọng [30].

4.6 Ung thư tụy

S-1 là thuốc uống gồm tegafur (FT), gimeracil (CDHP) và oteracil potassium (Oxo) theo tỷ lệ mol 1,0:0,4:1,0. Các nghiên cứu cho thấy so với nhóm S-1 đơn trị, S-1 kết hợp liệu pháp tế bào CIK có thể giảm đáng kể nồng độ CA-199 huyết thanh, và tỷ lệ độc tính ngoài huyết học, mệt mỏi và sốt không do nhiễm trùng giảm đáng kể. Trong điều trị tuyến hai bệnh nhân ung thư tụy tiến triển kháng gemcitabine, phác đồ S-1 kết hợp CIK được dung nạp tốt [31]. Một thử nghiệm lâm sàng Pha II khác ở bệnh nhân ung thư tụy tiến triển kháng gemcitabine cũng phát hiện liệu pháp tế bào CIK có thể cải thiện hiệu quả chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [32].

4.7 Khối u đường tiêu hóa

Các nghiên cứu cho thấy CIK/DC-CIK kết hợp hóa trị có thể kéo dài đáng kể thời gian sống toàn bộ và thời gian sống không tiến triển của bệnh nhân khối u đường tiêu hóa tiến triển, cải thiện chất lượng cuộc sống, và không có phản ứng bất lợi nghiêm trọng, cho thấy CIK/DC-CIK kết hợp hóa trị là an toàn và là một lựa chọn khả thi để kéo dài thời gian sống và cải thiện chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân khối u đường tiêu hóa tiến triển [33-35].

4.8 Ung thư thận

Các nghiên cứu cho thấy ứng dụng kết hợp anti-PD-1 và liệu pháp tế bào CIK an toàn và hiệu quả cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào thận sáng di căn (mRCC) đã thất bại liệu pháp đích trước đó. Ngay cả sau khi ngừng thuốc lâu dài, vẫn có tỷ lệ CR cao và DFS lâu dài [36]. Miễn dịch trị liệu bằng tế bào tua nạp dịch ly giải khối u tự thân và tế bào diệt cảm ứng bởi cytokine (Ag-DC-CIK) giảm nguy cơ tiến triển và tái phát ở bệnh nhân RCC sau mổ [37].

4.9 Ung thư bàng quang

Sau liệu pháp DC-CIK, bệnh nhân ung thư bàng quang cho thấy tỷ lệ kiểu hình tế bào T được phục hồi, tăng tính đa dạng của bộ TCR, giảm ctDNA và kéo dài thời gian sống không tái phát [38].

4.10 Ung thư phổi

Điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển bằng kháng thể chẹn PD-1 pembrolizumab hoặc nivolumab có hoặc không truyền tế bào CIK tự thân: liệu pháp kết hợp tăng đáng kể tế bào T CD3+CD56+CD16+, trong khi kháng thể chẹn PD-1 đơn thuần tăng đáng kể tế bào ức chế nguồn dòng tủy. Dù nồng độ IL-4 huyết thanh giảm sau kết hợp, nồng độ IFN-γ vẫn không đổi, cho thấy phác đồ kháng thể đơn dòng PD-1 kết hợp liệu pháp CIK là an toàn và hiệu quả [39-40].

4.11 Ung thư vú

DC-CIK kết hợp hóa trị có thể cải thiện đáng kể CR, PR và ORR của bệnh nhân ung thư vú, nhưng không có khác biệt đáng kể về an toàn. Không có khác biệt về tỷ lệ giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, rụng tóc, buồn nôn/nôn, biến chứng gan và biến chứng thần kinh giữa bệnh nhân ung thư vú nhận DC-CIK kết hợp hóa trị và những người chỉ nhận hóa trị [41].

4.12 Ung thư vòm họng

Ứng dụng kết hợp tế bào CIK với camrelizumab (kháng thể đơn dòng PD-1) (CIK + camrelizumab + anlotinib) cải thiện đáng kể các chỉ số miễn dịch của bệnh nhân, giảm tỷ lệ tái phát và di căn, và mang lại tỷ lệ sống 2 năm cao hơn [42]. Điều này cho thấy tế bào CIK có tác dụng chống khối u mạnh, và bằng cách tiêu diệt hiệu quả tế bào khối u, tăng chức năng miễn dịch và tạo hiệu ứng hiệp đồng với các phương thức điều trị khác, chúng có thể cải thiện tiên lượng của bệnh nhân.

05 Công nghệ liệu pháp tế bào diệt tự nhiên (NK)

5.1 Ứng dụng tế bào NK trong khối u ác tính huyết học

Truyền tế bào diệt tự nhiên (NK) đơn bội (haploidentical) vào bệnh nhân AML không trải qua HCT sau hóa trị không diệt tủy (non-myeloablative) dẫn đến sự tăng sinh tế bào NK người hiến và cảm ứng lui bệnh huyết học hoàn toàn ở một số bệnh nhân, cho thấy tế bào NK đơn bội có thể sống sót và tăng sinh trong cơ thể bệnh nhân và có thể dùng đơn độc hoặc làm liệu pháp bổ trợ cho HCT [43].

Tính phản ứng đồng loài do tế bào NK người hiến trung gian có thể tiêu diệt tế bào khối u qua hiệu ứng ghép chống bạch cầu (GVL), thúc đẩy ghép bằng cách loại bỏ tế bào T của người nhận, và phòng GVHD bằng cách tiêu thụ tế bào trình diện kháng nguyên của người nhận và sản xuất IL-10 [44]. Do đó, truyền tế bào NK trước HCT là an toàn và khả thi, và chuyển giao tế bào NK cũng có thể làm cầu nối tới HCT, giúp giảm gánh nặng bệnh và giúp bệnh nhân đủ điều kiện HCT.

Do các hạn chế của HCT khiến nó không áp dụng được cho mọi bệnh nhân, tế bào NK cũng có thể dùng đơn độc trong khối u ác tính huyết học. Truyền lại tế bào NK đồng loài chuyển giao kết hợp hóa trị giúp làm lui thêm bệnh nhân AML, giảm bệnh tồn dư tối thiểu và hạ tỷ lệ tái phát dài hạn.

Hiện tại, có tương đối ít nghiên cứu lâm sàng về ứng dụng tế bào CAR-NK cho điều trị. Trong một nghiên cứu lâm sàng Pha I/II, đáp ứng kiểm soát khối u xảy ra nhanh trong vòng 30 ngày sau tiêm tế bào CAR-NK, và tế bào CAR-NK tồn tại ở mức thấp trong cơ thể bệnh nhân ít nhất 12 tháng sau truyền lại [45].

5.2 Ứng dụng tế bào NK trong khối u đặc

Trong các nghiên cứu lâm sàng tế bào NK đồng loài kết hợp hóa trị + kháng thể đơn dòng anti-GD2 ở trẻ em u nguyên bào thần kinh tái phát/kháng trị, liệu pháp tế bào NK đồng loài kết hợp kháng thể đơn dòng anti-GD2 có độ an toàn cao, và tế bào NK có hoạt tính chống u nguyên bào thần kinh tốt hơn ở liều cao hơn, cho thấy tiềm năng ứng dụng lâm sàng tốt, nhưng cần xác nhận thêm [46].

Dựa trên đặc điểm dễ nuôi cấy và tăng sinh của dòng tế bào NK-92, một số nhà nghiên cứu cũng đã ứng dụng nó vào điều trị lâm sàng các khối u kháng trị và kháng thuốc. Trong các thử nghiệm tăng liều, tất cả bệnh nhân dung nạp liều truyền lại mà không có phản ứng bất lợi nghiêm trọng, và 3 bệnh nhân ung thư phổi kháng thuốc tiến triển đạt đáp ứng kiểm soát khối u và loại bỏ di căn khối u.

Trong các nghiên cứu lâm sàng liệu pháp tế bào CAR-NK cho khối u đặc, vùng ngoại bào của thụ thể tế bào NK NKG2D được hợp nhất với DAP12, và CAR được xây dựng bằng điện di RNA để cải thiện phản ứng khối u của tế bào NK và giảm rủi ro ứng dụng lâm sàng. Trong các nghiên cứu lâm sàng liệu pháp tế bào NK cho khối u đặc, liệu pháp tế bào NK có độ an toàn tốt, và kết quả sơ bộ gợi ý hiệu quả điều trị có thể liên quan đến liều tế bào. Hiện tại, các ứng dụng lâm sàng bao gồm ung thư phổi kháng trị và di căn, ung thư gan, ung thư thận và ung thư đại trực tràng [47].

Không có xung đột lợi ích kinh tế ảnh hưởng đến tính khoa học và độ tin cậy của bài viết này.