Bệnh viện GoBroad Boren Bắc Kinh: Những điều cần biết về CAR-T cho DLBCL tái phát/kháng trị

Với bệnh nhân u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) kháng phác đồ R-CHOP (rituximab cùng cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine và prednisone), tỷ lệ sống dài hạn vẫn kém bất kể giai đoạn lâm sàng hay phân tầng nguy cơ di truyền. Cần khẩn cấp các liệu pháp mới để cải thiện kết cục cho những bệnh nhân tái phát/kháng trị này.

1. Các thử nghiệm lâm sàng CAR-T cho DLBCL tái phát/kháng trị

Liệu pháp CAR-T đã đạt thành công vượt bậc trong bạch cầu cấp dòng lympho tái phát/kháng trị và cho hiệu quả hứa hẹn với DLBCL. Các thử nghiệm cột mốc toàn cầu chính:

Thử nghiệm ZUMA

Thử nghiệm CAR-T then chốt sớm nhất cho DLBCL tái phát/kháng trị, dùng CAR-T nhắm CD19 với vùng đồng kích thích CD28. Loạt ZUMA đã tiến tới ZUMA 9 và nghiên cứu thực tế, thu nhận hơn 295 bệnh nhân. Phát hiện chính: CAR-T nền CD28 gây hội chứng phóng thích cytokine (CRS) nhanh và nặng; 32% bệnh nhân phải nhập ICU vì CRS. Truyền lại cùng loại tế bào CAR-T cho bệnh nhân đáp ứng một phần (PR) không giúp tăng hiệu quả.

Thử nghiệm JULIET

Thử nghiệm đa trung tâm toàn cầu dùng CAR-T với vùng đồng kích thích 4-1BB, cho phản ứng bất lợi nhẹ hơn so với cấu trúc nền CD28.

Những thách thức còn tồn tại với CAR-T trong DLBCL tái phát/kháng trị: thời điểm can thiệp tối ưu, tăng tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn (CR), kiểm soát bệnh dài hạn sau lui bệnh, và quản lý chuẩn hóa độc tính CRS.

2. Kết quả CAR-T cho u lympho và đa u tủy tại Khoa U lympho người lớn của chúng tôi

Đội ngũ chúng tôi triển khai nhiều chương trình miễn dịch: CAR-T CD19 cho ác tính tế bào B tái phát/kháng trị, CAR-T CD19/CD22 tuần tự cho DLBCL tái phát/kháng trị, và CAR-T BCMA cho đa u tủy tái phát/kháng trị.

Hồ sơ bệnh nhân

Bệnh nhân được điều trị gồm DLBCL, u lympho Burkitt, u lympho thể nang và đa u tủy, phần lớn ở giai đoạn III/IV và đã điều trị nhiều đợt trước (trung bình 10 chu kỳ hóa trị). Nhiều người tái phát sau ghép tế bào gốc tự thân hoặc sau CAR-T trước đó ở nơi khác, nhập viện với bệnh tiến triển và độ khó lâm sàng cao.

Hiệu quả điều trị

Tỷ lệ CR sớm đạt 64%, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ khoảng 70%. Đa u tủy đạt kết cục vượt trội hơn; DLBCL và u lympho Burkitt đã điều trị nhiều đợt, tiến triển nhanh cho đáp ứng dưới mức tối ưu.

Hồ sơ an toàn

Tỷ lệ CRS chung khoảng 80%; 70% ở độ I-II, chỉ 13,20% nặng độ III-IV. Thời điểm khởi phát CRS trung vị ngày thứ 5 (khoảng 1-11).

Các ca bệnh tiêu biểu

Ca 1: U lympho tế bào B lớn lan tỏa

DLBCL không thuộc trung tâm mầm, giai đoạn IVB. Bệnh nhân đạt PR sau 4 chu kỳ R-CHOP, rồi lui bệnh hoàn toàn sau R2-CHOP và ghép tế bào gốc tự thân, duy trì bằng củng cố lenalidomide. Ba tháng trước nhập viện, xuất hiện khối bụng tái phát (6,7 x 8,4 x 7,1 cm), các nốt ở hai phổi và thận trái. Hóa trị GDP không kiểm soát được tiến triển, kèm sốt, suy kiệt, vàng da, tắc ruột một phần và xuất huyết tiêu hóa.

Truyền CAR-T trực tiếp mang nguy cơ cao xuất huyết tiêu hóa ồ ạt và CRS phổi nặng. Chúng tôi trước tiên kiểm soát xuất huyết và tắc ruột bằng hóa trị điều kiện hóa giảm khối, rồi truyền CAR-T CD19 nguồn chuột với chăm sóc hỗ trợ CRS chuẩn hóa. Toàn bộ triệu chứng biến mất sau truyền; PET-CT ngày 60 xác nhận sạch hoàn toàn tổn thương nguyên phát.

Ca 2: Đa u tủy

Nam cao tuổi với tiền sử 10 năm đa u tủy IgG-Kappa. Đạt CR sau hóa trị PAD/VAD và ghép tự thân, duy trì bằng lenalidomide cùng 8 chu kỳ liệu pháp tế bào CIK. Bệnh sau đó tiến triển dù đã qua nhiều phác đồ (PCD, PRD, chidamide, carfilzomib, kháng thể đơn dòng kháng CD38, pomalidomide). Xuất hiện u tương bào ngoài tủy vùng thắt lưng, biến chứng nhiễm nấm phổi và đã đặt stent mạch vành. Xét nghiệm lúc nhập viện cho thấy 52% tương bào bất thường trong tủy xương, 14,85% tương bào dương tính BCMA, cùng đột biến TP53/KRAS.

Chúng tôi dùng hóa trị điều kiện hóa liều giảm và chia truyền CAR-T BCMA vào ngày 1 và ngày 14 để giảm độc tính. CRS chỉ ở mức sốt độ 1. Vào ngày 30 và 46 sau truyền, nồng độ IgG trở về bình thường, tương bào tủy xương âm tính, và PET-CT cho thấy tổn thương ngoài tủy tan hoàn toàn.

Những nguyên tắc chính từ thực tiễn của chúng tôi:

• Phác đồ giảm khối cá thể hóa cho bệnh nhân gánh nặng khối u cao trước khi truyền CAR-T.
• Chiến lược CAR-T đa đích kết hợp và tuần tự để tăng hiệu quả.
• Theo dõi bệnh tồn dư tối thiểu (MRD) chuẩn hóa để định hướng điều trị duy trì sau lui bệnh.