Liệu pháp chỉnh sửa base: Hướng đi mới cho giải pháp "chữa khỏi một lần" bệnh Thalassemia của Trung Quốc

Thalassemia (bệnh tan máu bẩm sinh) là một dạng thiếu máu tan máu di truyền do khiếm khuyết gen globin. Được phát hiện lần đầu dọc bờ Địa Trung Hải nên mang tên vùng này. Đặc điểm cốt lõi là suy giảm tổng hợp hemoglobin (Hb) do đột biến gen globin, dẫn đến sinh hồng cầu không hiệu quả và cuối cùng là thiếu máu mạn tính ở nhiều mức độ.

Về mặt địa lý, Thalassemia phổ biến ở bờ Địa Trung Hải, Trung Đông, Đông Nam Á. Tại Trung Quốc, bệnh có mô hình "cao ở phía nam, thấp ở phía bắc": bệnh nhân chủ yếu ở các tỉnh phía nam như Quảng Đông, Quảng Tây, Hải Nam, Phúc Kiến, Vân Nam, Quý Châu, Tứ Xuyên, Hồ Nam, Giang Tây và Trùng Khánh.

Không chỉ là thiếu máu đơn giản: Hơn 30 triệu người mang gen ở Trung Quốc

"Thalassemia và thiếu máu thiếu sắt có tên gọi và triệu chứng tương tự, dễ bị người ngoài ngành nhầm lẫn, nhưng nguyên nhân gây bệnh hoàn toàn khác nhau", Giáo sư Zhai Xiaowen, Phó Giám đốc Bệnh viện Nhi Đại học Phúc Đán kiêm trưởng nhóm học thuật huyết học, cho biết. "Thiếu máu thiếu sắt là bệnh mắc phải, chủ yếu do thiếu sắt. Ngược lại, Thalassemia là bệnh di truyền, do mất cân bằng tổng hợp các chuỗi globin cấu thành hemoglobin vì khiếm khuyết gen."

Trong huyết học, Thalassemia chủ yếu được phân thành α-thalassemia và β-thalassemia dựa trên chuỗi globin bị ảnh hưởng. Mỗi loại lại chia thành thể ẩn, nhẹ, trung gian và nặng theo mức độ. Trong đó, Thalassemia thể nặng là nguy hiểm nhất: nếu không can thiệp kịp thời có thể đe dọa tính mạng ở tuổi vị thành niên. Bệnh nhân phụ thuộc truyền máu cần truyền máu định kỳ suốt đời và điều trị thải sắt.

Thống kê cho thấy Trung Quốc có hơn 30 triệu người mang gen Thalassemia, ước tính hàng chục nghìn ca nặng. Bệnh nhân thể nặng cần truyền máu mỗi 2-3 tuần để duy trì sự sống. Nếu cả hai vợ chồng cùng mang gen cùng loại, con của họ có 25% khả năng mắc thể nặng, 50% mang gen và 25% bình thường.

Bệnh nhân thể nặng cần duy trì nồng độ hemoglobin 95-105 g/L; dưới mức này thường cần truyền máu. Truyền máu lâu dài dẫn đến quá tải sắt, có thể gây tổn thương đa cơ quan, nên bắt buộc điều trị thải sắt đồng thời — vừa dễ gây phản ứng phụ, vừa là gánh nặng kinh tế và tinh thần lớn.

Công nghệ mới: Liệu pháp chỉnh sửa base

Thalassemia thể nặng chủ yếu dựa vào ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài (HSCT), nhưng bị hạn chế bởi khó tìm người hiến phù hợp, rủi ro phẫu thuật cao, chi phí lớn và biến chứng sau ghép như nhiễm trùng, thải ghép.

"Công nghệ chỉnh sửa gen ngày càng hoàn thiện mang lại hy vọng chữa khỏi hoàn toàn một lần cho β-thalassemia", GS. Zhai Xiaowen cho biết. Dựa trên nhiều ca do bệnh viện và nhóm của Giáo sư Chen Jia từ Đại học ShanghaiTech phối hợp điều trị bằng "liệu pháp chỉnh sửa base" trong hai năm qua, bệnh nhân duy trì mức hemoglobin ổn định trong khoảng bình thường 110-130 g/L suốt 12-24 tháng theo dõi sau phẫu thuật. Họ không còn cần truyền máu và thải sắt định kỳ, chức năng tạo máu tủy xương hồi phục hoàn toàn, tăng trưởng phát triển bình thường, không xảy ra phản ứng phụ nghiêm trọng.

GS. Zhai giải thích nguyên lý cốt lõi của công nghệ chỉnh sửa đơn base là dùng hemoglobin bào thai (HbF) thay thế hemoglobin trưởng thành bất thường (HbA). Sau khi sinh, HbF giảm dần và HbA tăng ở người bình thường; bệnh nhân Thalassemia cần kích hoạt tổng hợp HbF bằng công nghệ. Dù khả năng vận chuyển oxy thấp hơn HbA, HbF vẫn duy trì chức năng tạo máu cơ bản và giúp bệnh nhân thoát phụ thuộc truyền máu.

Nhóm nghiên cứu tại ShanghaiTech đạt được chuyển đổi đơn base trực tiếp mà không cắt chuỗi kép DNA. So với công nghệ chỉnh sửa gen truyền thống, chỉnh sửa base không cần cắt đứt chuỗi kép DNA, do đó giảm rủi ro bất thường nhiễm sắc thể và mất đoạn lớn, đạt độ an toàn cao hơn.

Từ "Kế hoạch Thượng Hải" đến "Kế hoạch Trung Quốc"

Hiện Bệnh viện Nhi Đại học Phúc Đán đã hoàn thành liệu pháp gen cho nhiều trẻ mắc Thalassemia trong nghiên cứu lâm sàng (gồm một bé gái Pakistan 4 tuổi), hiệu quả vượt xa kỳ vọng. Quy trình rõ ràng và kiểm soát được: thu tế bào gốc của bệnh nhân, gửi phòng thí nghiệm chỉnh sửa gen, rồi truyền lại tế bào đã chỉnh sửa vào cơ thể.

Bệnh nhân được điều trị sớm nhất đã theo dõi gần hai năm, hemoglobin ổn định ở mức bình thường, không phụ thuộc bất kỳ điều trị nào sau đó, có thể sống hoàn toàn như người khỏe mạnh. Ở các ca sau, một số bệnh nhân không cần truyền máu và hemoglobin tăng thẳng lên trên 130 g/L.

Đồng nghiệp nước ngoài đã chú ý đến "Kế hoạch Thượng Hải". Các cơ sở y tế tại châu Âu, châu Mỹ và Đông Nam Á chủ động liên hệ để tìm hiểu chi tiết. "Kế hoạch Thượng Hải" dần trở thành "Kế hoạch Trung Quốc", làm tham chiếu cho điều trị Thalassemia toàn cầu.

Đội nghiên cứu còn phát hiện công nghệ này có thể dùng điều trị bệnh hồng cầu hình liềm (phổ biến ở người gốc Phi) và dự kiến tuyển bệnh nhân quốc tế điều trị miễn phí. GS. Zhai tin rằng khi công nghệ được ứng dụng quy mô lớn, thay thế thuốc thử nội địa và bảo hiểm y tế dần bao phủ, chi phí điều trị sẽ giảm đáng kể.

GS. Zhai nhấn mạnh: dù công nghệ chỉnh sửa gen mang hy vọng "chữa khỏi một lần", cốt lõi phòng chống Thalassemia vẫn nằm ở dự phòng. Ủy ban Y tế Quốc gia Trung Quốc và chính quyền các vùng phía nam có tỷ lệ mắc cao đang mạnh mẽ thúc đẩy sàng lọc trước hôn nhân và trước sinh. Nhận thức chưa đủ là rào cản đầu tiên, do đó phải hết sức chú trọng sàng lọc và xét nghiệm sớm.